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东方教育时报寻找治疗脑中风的神奇钥匙

2019-02-25 12:54:30

[东方教育时报]寻找治疗脑中风的“神奇钥匙”

创建世界闻名的脑中风“动物模型”

杨国源教授,上海交通大学“王宽诚”讲席教授,Med-X研究院副院长,一直致力于脑中风的研究、诊断和治疗。他曾在上海瑞金医院、华山医院担任过神经外科医生,后赴美国密西根大学医学院、加州大学旧金山分校医学院,2008年回国,已从事脑中风研究工作近三十年。

人类如何能够终征服脑中风这个危害巨大的病魔?越来越多的证据表明,只有运用医理工交叉科学手段进行转化性医学研究,我们才有可能尽快地建立起有效治疗脑中风新的诊断和治疗方法,实现脑中风等重大疾病的“精确化、个性化、微创化”的治疗。“交叉”和“转化”已经成为现代生物医学中两个耀眼的主题。MIT前校长Susan Hockfield 博士也在 Science 上提出:“生命科学和物理科学及工程学的交汇可能正孕育着第三次生命科学的革命。”

杨国源团队所在的 Med-X 研究院,就是上海交通大学为了抓住交叉医学研究发展的重大历史机遇,于2007年成立的专门从事转化性医学研究的机构。

想要治疗脑中风,就必须首先知道人为什么会得这种病。在病理研究过程中,人体不能作为实验对象,就必须开发一个有效的动物模型来模拟脑中风。

杨国源通过对大脑特别是脑血管的疾病临床治疗和研究多年的经验积累,在国际上创建了着名的小鼠脑中风模型。他将一根细细的特殊的“尼龙线”插入小鼠的颈动脉内,阻塞脑部的动脉,堵住局部血液供应,从而在小鼠中造成与人脑中风类似的症状,比如偏瘫、肢体无力等。

这一脑中风模型自开发出来,为脑中风的发病机制和治疗手段的研究提供了合适的工具,迅速在全世界广泛应用。每年有数千篇研究脑中风的论文应用该模型,这极大地推动了相关领域的发展。自2009年回国,杨国源教授团队在上海交通大学Med-X研究院举办了数期脑中风动物模型学习班,为国内高校和科研机构培养了一批脑血管疾病的研究人才。

基因治疗:引进“外援”治疗脑中风

脑中风危害如此之大,病人能不能获得有效地治疗?杨国源率领研究团队,率先尝试了基因治疗方法,获得了一系列的重要成果。杨国源教授把基因治疗称为“一种引进‘外援’的治疗”,它就是将关键基因通过各种“载体”注入到体内靶器官,通过增加或者减少关键基因来调节蛋白的水平,终抑制疾病的发展达到治疗的效果。杨国源教授认为,在脑中风治疗过程中,增加血管的生成是一个重要环节。通过基因治疗,将促进血管生成的基因“打入”脑内,这些“外援”迅速在脑内发挥作用,增加缺血部位的血液供应,在一定程度上改善中风的症状,达到治疗的效果。这种方法,也可以应用到治疗其他脑部疾病,如帕金森病和老年痴呆等疾病。与此同时,杨国源团队把握国际上基因治疗技术的进展脉搏,在上海交大Med-X研究院交叉学科平台的基础上,开发和应用新的“载体”,探索新的对脑中风治疗起作用的基因。

干细胞治疗:让损伤的大脑“重生”

干细胞是一种特殊的细胞,可以自我更新并转变成其他多种类型的细胞。干细胞的相关技术获得了2012年的诺贝尔医学和生理奖。“脑中风能不能用干细胞技术治疗?”在基因治疗研究的基础上,杨国源又率先带领他的研究团队进入用干细胞治疗脑中风的新领域。

脑中风后,脑组织会坏死,进而萎缩形成空洞。治疗脑中风必须要有新的细胞来弥补和代替坏死的脑细胞,才能使受损伤的神经功能得以改善和恢复。然而,目前干细胞治疗脑中风有一个“瓶颈”,移植到脑部的干细胞往往只能转变为单一的神经或者是血管,而大脑本身是非常复杂的神经和血管络结构。

对此,杨国源团队研究出一套解决方案。他们将神经干细胞和血管干细胞这两种不同的干细胞,共同移植到缺血老鼠的脑部。干细胞移植到损伤的大脑后,可以存活而且转化为神经和血管细胞,修补缺损的脑组织,重新形成神经血管络,恢复神经功能。与此同时,还产生了好的“副产品”,即移植的干细胞能够不断分泌促进神经和血管重新生长的多种营养因子,这些营养因子也在脑中风治疗中发挥重要的作用。

为了提高移植的干细胞到达脑损伤部位的效率,杨国源团队与Med-X研究院生物纳米材料方向的科学家合作,将一种特殊的磁性纳米颗粒载入到干细胞内,通过外加磁场吸引让更多的干细胞到达损伤的脑部,达到重建血管、修复损伤脑组织的目的。实验证明,结合这种纳米技术的干细胞治疗手段,使脑中风受损肢体活动能力得到了明显的改善。该研究将生物学和工程学紧密联系了起来,对脑缺血的临床治疗具有指导意义,这一成果发表在国际着名杂志 《生物材料》上。

同步辐射:捕捉微小血管变化“行踪”

“上工治未病”,脑中风的早期诊断是减少发病的关键。然而脑中风的早期诊断如同预测地震一样艰难。现有的用于活体大脑血管检测的方法主要有核磁共振、CT和X射线数字减影。这些手段各有优势,但它们都具有一个致命的弱点——那就是检测不到微小血管病变。而微小血管往往是脑血管疾病的高发部位,在活体直接观察到这些血管才能更好地了解脑中风的发病机制和治疗效果。“如何做到在活体动物模型中动态观察微小血管的形态变化?”

同步辐射影像技术的出现,克服了传统活体检测技术精度低的缺点。杨国源团队通过上海同步辐射光源这一高性能“望远镜”,找到了观察小动物颅内复杂血管的方法。应用这种方法,对脑中风老鼠模型和具有中风倾向的高血压老鼠进行活体的微小血管的观察。在活体动物脑内观察到中风治疗后的微小血管再生,实时监测中风后小鼠血管增加的过程,这对于实验性中风治疗效果的检测提供了独特的工具。

实验发现,在高血压老鼠脑部微小血管明显比正常老鼠要弯曲,而且随着年龄的增长更容易发生血管硬化,这为高血压老鼠的发病机制以及治疗手段的研究提供了重要的理论依据。同步辐射影像技术,解决了脑中风研究中的多个关键问题,如“如何活体检测中风后的血管再生”、“高血压鼠颅内微小血管会发生什么变化”、“中风治疗后老鼠的微小血管会发生什么变化”、“基因治疗是如何促进血管增加的”等基本问题。这一研究成果,发表在国际中风权威杂志《中风》等学术期刊上。

“微小RNA”:脑中风早期诊断与治疗的“风向标”

研究表明,病人血液里的一类生物分子,微小核糖核酸(微小RNA),有很大潜力成为具有临床应用价值的脑中风“标记分子”。只要找到了这些“标记分子”,就可以去寻找治疗脑中风的“密钥”。这个神奇的微小RNA,和我们传统意义上了解的基因有何不同呢?基因通常比较长,由几百上千个基本元件组成,而且会被翻译成蛋白;而微小RNA仅有几十个基本元件,不能翻译成蛋白。然而,微小RNA在人体内非常稳定,不易降解,可在血液中被检测出来。研究人员通过检测病人血液中的某些微小RNA的含量来对脑中风进行早期诊断,指导临床治疗,并提供有价值的预测信息,对临床有效治疗脑中风提供了新的途径。

“有那类微小RNA可以用来临床诊断呢?”杨国源团队与瑞金、华山医院合作,在临床脑中风病人和正常人血样中,采用高通量筛选方法测定了近千个微小RNA的表达情况,发现在病人和正常人有差异性的微小RNA共23个,并对这些微小RNA进行了具体的分析,然后在实验模型验证这些微小RNA在脑中风的诊断甚至治疗的价值。与此同时,杨国源团队又关注脑中风的发病机制和诱因,希望从发病阶段入手,更早地干预脑中风的发病。脑内动静脉畸形是造成青壮年出血性中风的主要原因。杨国源团队通过研究正常人和脑血管畸形患者的血管标本中微小RNA的差异,筛选出多个特异性的影响脑血管形态和功能的微小RNA。血管中这些特殊微小RNA含量的异常,可以使正常血管逐渐转化为异常血管,这大大增加了发病的可能性。通过靶向调控微小RNA,可以为探明动静脉畸形的发病机理和开发新的治疗手段指明新的途径。

近十年来,国际上对RNA的研究如火如荼,其重要性日益被人们认识。每年评选的科研进展中,小RNA包括微小RNA屡屡成为“明星分子”,相关的新发现和科研进展激动人心,预示这些分子在生物医学领域的巨大应用前景。杨国源团队发现的这些微小RNA有望为脑中风的早期诊断和治疗提供新的靶点。

杨国源说:“中国有丰富的医疗资源和神经科学研究基础,通过整合神经科学、纳米、计算、合成生物学等多学科资源,在交大Med-X研究院这样的一个难得的交叉研究平台上,我们应该也一定能对破解人脑未解之谜做出应有的贡献。”

来源:《东方教育时报》 2013.05.29 第12版

原文:寻找治疗脑中风的“神奇钥匙”

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